História lupusu je rozdelená do troch období:

• Klasické

V tomto období bolo po prvý krát popísané kožné ochorenie a začal sa v súvislosti s ochorením používať termín "lupus". Lekár Rogerius (13.storočie) si myslel, že lézie na tvári spôsobené chorobou, vyzerali ako uhryznutie vlka (vlk v latinčine = Canis lupus). 

• Neoklasické

Toto obdobie začalo v roku 1872. Chorobu popísal Moriz Kaposi, študent a syn rakúskeho dermatológa Ferdinanda von Hebra. Kaposi dokonca tvrdil, že existovali dve formy ochorenia - to, čo poznáme ako systémový lupus erthematosus a diskoidný lupus. Systémová forma bola pevne stanovená lekármi Oslerom a Jadassohnom.

• Moderné

Toto obdobie bolo poznamenané objavom bunky LE v roku 1948, kedy vedci objavili tieto bunky v kostnej dreni u pacientov s akútnymi prejavmi lupus erythematosus.

Na začiatku sa predpokladalo, že SLE je druh nádorového ochorenia. Neskôr sa uvažovalo o tom, že môže ísť o nejaké infekčné ochorenie, podobne ako napr. tuberkulóza alebo malomocenstvo. Ale v rokoch 1940 až 1950, kedy sa začalo uvažovať aj o autoimunitnom ochorení, sa SLE začalo vnímať ako autoimunitné ochorenie, alebo vtedy ochorenie spojivového tkaniva. Označenie "ochorenie spojivového tkaniva" alebo "kolagenóza" bolo vybraté z toho dôvodu, že hlavné príznaky sa prejavili na koži bohatej na kolagén. Mnohí lekári používajú termín ochorenie spojivového tkaniva používajú doteraz, aj keď je SLE typickým ochorením z autoimunitných poškodení.

V roku 1948 hematológ Hargraves urobil významný objav, ktorý pomohol k lepšej diagnóze a pochopeniu SLE. Popísal výskyt "fenoménu LE" s bunkami typickými pre systémový lupus erythematosus. Bunky LE sú biele krvinky - leukocity, ktoré obsahujú iný pohltený leukocit. Každý takto pohltený leukocit s zachováva neporušené jadro. V dobe objavu nebolo pre tento jav vysvetlenie.

V súčasnej dobe, kedy máme oveľa viac informácií a poznatkov týkajúcich sa autoimunity, vieme, že tento fenomén je výrazom autoimunitného ataku našich buniek alebo orgánov, jedna bunka "požiera inú". Inými slovami "fenomén LE" je dlhé roky považovaný za diagnostický znak pre SLE, je známkou akútnej agresie autoimunitného ochorenia s postihnutím našich orgánov.

V snahe vysvetliť ich bolo vykonaných množstvo vyšetrení, hlavne autoprotilátok, a to proti rôznym zložkám bunkových jadier. Tieto autoprotilátky sú zodpovedné za pohlcovanie leukocitov susednými leukocitmi. V dnešnej dob sú autoprotilátky proti bunkovému jadru jednou z halvných diagnostických znakov, hlavne protilátky dvojšpirálovej DNA (anti-dsDNA), ktoré predstavujú genetický materiál bunky

O niečo neskôr boli študované genetické znaky chorých na SLE. Po objave molekúl tkanivovej zlučiteľnosti (transplantačné antigény) sa u pacientov zistil častejší výskyt molekúl HLA-DR3. Rovnaký znak je u jedincov spojený so schopnosťou zvýšenej imunitnej odpovede na škodliviny z vonkajška alebo antigény vlastné.

Systémový lupus erythematosus je všeobecne považovaný za prototyp autoimunitného ochorenia.